BJC & eLife | 生科院鄧文生課題組揭示STAT3介導的RNA聚合酶I和III轉錄調節與癌細胞增殖之間的調節關系

發布時間:2023-03-20 發布者: 浏覽次數:

信号轉導與轉錄激活子3 (STAT3)STAT蛋白家族成員之一, 是位于IL6/JAK信号通路下遊的效應子。STAT3參與調節細胞各樣的生物學過程,包括增殖、遷移、凋亡、血管生成、免疫抑制等STAT3在多種癌症細胞中異常激活,因此, STAT3是癌症治療非常有潛力的藥物靶點。人類細胞的RNA聚合酶 I IIIPol IPol III)轉錄産物是蛋白質合成、RNA加工、轉錄調節、蛋白質運輸等最基本活動所必需的組分。Pol I 合成核糖體的組分,如18S5.8S28S 核糖體RNArRNA);而Pol III主要合成轉移RNAtRNA5S rRNAU6 snRNA7SL RNA7SK RNA非編碼RNAPol I Pol III指導的轉錄失調與癌症的發生存在密切聯系。然而, STAT3Pol I  Pol III指導的基因轉錄存在怎樣的調節關系長期以來并不清楚。

 

  202212 16日和2023119日,6774澳门永利鄧文生課題組分别在線發表題目為《STAT3 potentiates RNA polymerase I-directed transcription and tumor growth by activating RPA34 expression》(Zhang C, et al. British Journal of Cancer, 2022, 12)和《STAT3 promotes RNA polymerase-directed transcription by controlling the miR-106a-5p/TP73 axis》(Zhang C, et al. eLife, 2023,1)的研究論文,揭示STAT3Pol IPol III指導基因轉錄和癌細胞增殖存在正調控關系。

 

研究利用多種手段改變宮頸癌細胞(HeLa)和肝癌細胞(HepG2)中STAT3的表達; 基因表達和細胞增殖檢測表明,STAT3表達沉默抑制Pol I Pol III 指導的基因轉錄和細胞增殖(圖1A-D);而STAT3過表達則促進細胞這些生物過程的活性(圖1E-H),說明STAT3能充當激活子調節Pol I Pol III 指導的基因轉錄。研究表明,STAT3抑制劑能顯著抑制Pol I轉錄和癌細胞增殖,提示抑制STAT3活性和Pol I 轉錄可能抑制腫瘤生長。的确,細胞克隆形成實驗和裸鼠成瘤實驗表明,STAT3抑制劑和Pol I 抑制劑均能顯著抑制細胞克隆的形成和裸鼠成瘤的大小;而且,兩種抑制劑聯合使用比使用單一抑制劑表現出更好的抑制效果(圖1I-L)。對STAT3介導的轉錄機制研究顯示,STAT3 通過調節RNA聚合酶亞基RPA34促進Pol I依賴的轉錄(1M),而STAT3則通過調節miR-106a-5p/TP73一對軸因子促進Pol III指導的基因轉錄(圖1N)。這項研究的發現不僅為深入了解RNA Pol I Pol III 指導的基因轉錄機制拓寬了視野,也為抗腫瘤的藥物研發與應用提供了新途徑。

 

6774澳门永利是這兩篇論文的第一作者和通訊作者單位,博士研究生張程是論文的唯一第一作者;生科院鄧文生教授、張世華教授、趙沙沙副教授、鄧歡博士和王娟老師博士為論文的通訊作者;研究生宋曉葉、餘德恩、殷曉媚和張悅為論文的共同作者。

   

鄧文生課題組成立于6774澳门永利,生物醫學研究院建院之初,長期緻力于基因轉錄與腫瘤生物學的研究。該團隊自建立以來獲得了長足發展并取得了顯著成績,共發表SCI研究論文二十多篇,其中, 自然指數期刊6篇,中科院13篇。申請發明轉錄8, 授權兩項;申請獲批國家自然科學基金項目5項,澳門青年學者1項。該團隊為6774澳门永利在生命科學領域裡的研究做出了重要貢獻。

 

 

1. STAT3調節Pol IPol III指導的基因轉錄和癌細胞增殖。A) HepG2細胞EU染色結果顯示STAT3沉默減少核仁中rRNA的表達;B,C)RT-qPCR結果顯示STAT3沉默降低Pol III 産物的表達;D) EdU結果顯示STAT3沉默抑制HepG2細胞增殖。E) HepG2細胞EU染色結果表明STAT3過表達增加核仁中rRNA的表達;F,G)RT-qPCR結果顯示STAT3過表達促進Pol III 産物的表達。D) EdU結果顯示STAT3過表達增加HepG2細胞增殖。I, J) STAT3 抑制劑和Pol I抑制劑對細胞克隆形成的影響。K, L) STAT3抑制劑和Pol I抑制劑對裸鼠成瘤的影響。M) STAT3 調節Pol I 轉錄的機制模型;N) STAT3調節Pol III 轉錄的機制模型。*, P<0 .05; **, P<0 .01; ***P<0 .001.


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