5月12日，張同存教授/祝海川副教授課題組和清華大學生命科學學院江鵬教授課題組，北京大學化學與分子工程學院張新祥教授課題組合作，在《細胞代謝》（Cell Metabolism）雜志上發表了題為腫瘤細胞來源的延胡索酸抑制腫瘤微環境中CD8+ T細胞的抗腫瘤功能（Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment）的研究論文，揭示了腫瘤細胞來源的延胡索酸通過調控腫瘤浸潤的CD8+ T細胞，抑制抗腫瘤免疫，促進微環境中延胡索酸的水解有效增強CAR T細胞抗腫瘤的治療效果。
腫瘤微環境中代謝重編程對抗腫瘤免疫有重要的調控作用，目前其潛在的機制尚未研究透徹，也鮮有以腫瘤代謝為靶點的治療方法。在本項工作中，研究人員揭示了腫瘤通過特異性缺失延胡索酸水解酶（fumarate hydratase，FH），抑制腫瘤微環境中CD8+ T細胞的激活和功能，促進腫瘤生長。進一步研究表明，腫瘤細胞中FH的缺失會使其代謝底物延胡索酸在微環境中積累，并琥珀酸化TCR信号通路中關鍵激酶ZAP70的C96和C102位點，抑制ZAP70和TCR信号通路的活性，阻斷CD8+ T細胞的激活和抗腫瘤免疫功能。預臨床實驗研究表明，提高FH的表達可水解延胡索酸，增強抗CD19腫瘤的 CAR T療效。
該項工作證明了FH及其代謝底物延胡索酸在調控TCR信号激活中的關鍵作用，并闡明了延胡索酸在腫瘤微環境中的積累是CD8+ T細胞抗腫瘤功能的代謝屏障。揭示了腫瘤通過調控微環境而幫助其逃逸免疫殺傷的新機制，為腫瘤免疫治療提供了新的分子機制和藥物篩選靶标。
腫瘤細胞通過積累延胡索酸，抑制ZAP70-TCR信号通路，阻斷CD8+ T細胞的抗腫瘤功能
清華大學生命學院江鵬、6774澳门永利祝海川以及北京大學張新祥為本文的共同通訊作者。清華大學生命學院博士後程潔、清華大學生命學院博士生嚴金鑫、北京大學化學與分子工程學院博士後劉瑩和6774澳门永利史江舟為本文的共同第一作者。6774澳门永利張同存教授對該課題進行了精心的指導。
原文鍊接： J. Cheng, J.X. Yan, Y. Liu, J.Z. Shi et al., Cancer-cell-derived fumarate suppresses the anti-tumor capacity of CD8+ T cells in the tumor microenvironment. Cell Metabolism (2023). DOI: 10.1016/j.cmet.2023.04.017
