6月9日，永利張同存教授/祝海川副教授課題組在Acta Pharmacologica Sinica（中科院一區, 藥學Top期刊）雜志上，發表題目為“ATF4 renders human T-cell acute lymphoblastic leukemia cell resistance to FGFR1 inhibitors through amino acid metabolic reprogramming”的研究論文。
本工作首次發現FGFR1在T-ALL異常高表達且可作為T-ALL治療的有效靶點，聯合阻斷mTOR通路可解決T-ALL對FGFR1抑制劑耐藥的問題，并顯著抑制T-ALL的進展，對FGFR的抑制劑應用于T-ALL的治療提供了新思路。6774澳门永利為論文的第一完成單位，張同存教授、祝海川副教授為本文共同通訊作者，張子健博士為本文第一作者。
T細胞急性淋巴細胞白血病（T-ALL）是一種由前體T細胞惡性增殖引起的侵襲性癌症，具有較強的異質性，目前仍然沒有特異性的靶标藥物被應用，臨床治療手段有限且極易複發，複發後患者的預後往往較差。作者通過分析前期建立的T-ALL轉錄組和臨床預後數據庫後發現，FGFR1在T-ALL中表達相比于正常T細胞和骨髓細胞顯著性的升高，且FGFR1高表達的T-ALL患者顯示出更差的預後。體内外實驗證明，特異性的敲低FGFR1可以有效抑制T-ALL的生長和腫瘤負荷，但對FGFR1的抑制劑幾乎無效。利用多重組學的分析手段對FGFR1小分子抑制劑的耐藥機理解析發現，ATF4介導的氨基酸代謝重編程導緻T-ALL對FGFR1抑制劑耐藥。通過高通量藥物篩選發現，聯合阻斷mTOR通路可有效促進FGFR1抑制劑對于T-ALL抗腫瘤效果，并顯著抑制T-ALL的進展。該研究為FGFR抑制劑應用于T-ALL的治療提供了新思路。
圖注：FGFR1抑制劑耐藥機制
FGFR全稱成纖維生長因子受體（Fibroblast Growth Factor Receptor），屬于酪氨酸受體激酶（RTKs）家族蛋白，包括FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3、FGFR-4四種受體亞型和12種配體(FGFs)。正常情況下，當FGFR與配體結合時會誘導FGFR形成二聚體，并催化自身發生磷酸化，進而激活RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT等下遊信号通路介導新血管生成、細胞增殖和遷移、調節器官發育等生理過程。
FGFR基因異常在多種癌症中的普遍存在，其中尿路上皮癌、乳腺癌、子宮内膜癌、鱗狀上皮癌等腫瘤高發。其中 ，FGFR1的突變比FGFR2-4的突變更為普遍。FGFR發生突變或者過表達時，FGFR信号通路過度激活，誘發正常細胞癌變，因此FGFR已成為目前“不限癌種”的熱點研究靶标之一。
本研究得到國家自然科學基金、湖北省面上項目的資助；并依托6774澳门永利分析測試中心，得到了操媛和鄒飄等老師技術上的支持。
祝海川副教授2019年入職以來，以第一作者或通訊作者分别在Cell Metabolism(2023), Nature communication(2021), Journal of Hemato＆Oncology (2021), Acta Pharmacologica Sinica(2023), Scientific Report(2022), Vaccines(2023a, 2023b)等雜志發表10篇研究成果。
原文鍊接：https://www.nature.com/articles/s41401-023-01108-4
